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免疫耐受
2011-06-09 浏览次数: 】 来源:本站
简介
    免疫耐受(immunologic tolerance)是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种异性的无应答状态(a state of specific unresponsiveness)。

    免疫耐受是指对抗原特异性应答的T细胞与B细胞,在抗原刺激下,不能被激活,不能产生特异性免疫效应细胞及特异性抗体,从而不能执行正免疫应答的现象。这不同于免疫缺陷或使用免疫抑制剂后造成的抑制状态,不会导致自身免疫病的发生称为免疫耐受。

    引起免疫耐受的抗原称为耐受原。如自身组织抗原,引起天然免疫耐受;非自身抗原(如病原微生物和异种组织抗原等),在一定条件下可以是免疫原,也可以是耐受。

    早在20世纪中叶,科学家们就发现,在胚胎时期或新生儿,引入外源抗原,很容易诱导个体发生对该抗原的耐受,在正常情况下,胎儿与外部抗原刺激是隔离开的,它的淋巴系统只会遇到自身抗原,从而导致了自身免疫反应的消除。免疫系统在发育过程中学会了耐受,它的任务是通过T 细胞和B 细胞抗原受体基因的重排下产生随机的结构多样性,识别不期而遇的分子并作出反应,因而是一种获得性现象,需要抗原诱导才能产生,即便是对自身抗原的耐受也是如此。这就是Burnet 学说于1960年获诺贝尔奖,并对70年代免疫学的快速发展起到了巨大的推动作用。

免疫耐受形成的条件

因而有下列情况之一者,耐受将形成:

1.外来抗原具有与机体表面抗原相同的表位。

2.免疫隔离部位抗原的释放(如一眼贯通伤造成另一健康眼失明的现象)。

3.机体免役系统有缺陷,使得具调节作用的淋巴细胞生成有障碍。

免疫力耐受形成的机制

固有性免疫耐受

(天然性免疫耐受) 目前认为固有性免疫系统免疫耐受有两种机制:

(1)缺乏识别自身抗原的受体。如吞噬细胞表面表达的多糖受体(如甘露糖受体)不识别正常细胞(无相应多糖,或被唾液酸等遮盖),使自身抗原处于被忽视的状态。

(2)某些细胞表面。存在抑制性受体或抑制性结构,如NK 细胞表面存在的KIR,识别正常细胞表面的MHCⅠ类分子, 活化并传递抑制性信号到细胞内,致使NK 细胞不破坏正常自身细胞。当正常细胞由于某种因素(如病毒感染,各种理化因素等)发生结构改变时,可致上述二种细胞活化,对改变抗原结构的细胞发生应答,引起细胞破坏。

适应性免疫耐受

(获得性免疫耐受) 包括中枢耐受和外周耐受。

(1)中枢耐受:是指在中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内, T 和B 淋巴细胞在发育中,尚未成熟前,能识别自身抗原的细胞克隆被清除或处于无反应性状态而形成的自身耐受。如T 细胞在胸腺内发育过程中,经过阳性选择和阴性选择,识别自身抗原的未成熟T 细胞凋亡。B 细胞在骨髓内发育到表达mIgM 的未成熟B 细胞,经过阴性选择自身反应性细胞克隆消除或处于无反应性状态。

(2)外周耐受:是指在外周免疫器官,成熟的T 和B 淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。其发生机制有:

①克隆无反应性(clonal anergy,又称克隆麻痹),是指在某些情况下,T、B 细胞虽然仍有与抗原反应的TCR 或mIg 表达,但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。如成熟T 细胞活化需要两种(或两种以上)信号之一缺乏,T 细胞不能被活化,处于无反应状态;成熟B 细胞缺少刺激信号(如缺乏Th 细胞辅助作用),不能活化,处于无反应状态。

②克隆忽视(clonal ignorance),指免疫细胞接触不到“隐蔽抗原”,使抗原处于被忽视状态。

③活化诱导的细胞死亡(AICD),通过T 细胞-B 细胞或T 细胞-T 细胞之间的FasL(CD95L)和Fas(CD95)的结合,启动AICD,使自身反应性T 细胞或B 细胞被消除。

④免疫调节细胞(如调节性T 细胞)分泌抑制性细胞因子致免疫耐受。⑤独特型网络可致免疫耐受。

人工诱导免疫耐受

(一)人工诱导免疫耐受的意义:用于自身免疫病、超敏反应性疾病、器官移植排斥等的治疗。

(二)人工诱导免疫耐受形成的条件:取决于抗原和机体二个方面。

抗原方面

(1)抗原的性质,结构简单、分子小、亲缘关系近易诱发免疫耐受;

(2)抗原的剂量,高剂量的TI 抗原可诱导B 细胞产生耐受,低剂量与高剂量的TD 抗原均可诱导T 细胞产生耐受。抗原剂量过低,不足以激活T 及B 细胞,不能诱导免疫应答,导致低带耐受。抗原剂量过高,抑制性T 细胞被活化抑制免疫应答,导致高带耐受。T 细胞较B 细胞更易于诱导耐受。低带耐受和高带耐受间的比较见下表。

(3)抗原注射的途径,抗原经鼻内、口服、静脉注射最易诱导耐受,腹腔注射次之,皮下及肌肉注射不易诱导机体产生耐受。口服耐受是指体外给予抗原,通过肠道刺激外周免疫系统产生免疫耐受。

(4)抗原在体内的持续时间, 抗原持续存在刺激免疫耐受,抗原消失免疫耐受逐渐消退。

(5)抗原不加佐剂易致耐受。

机体方面

(1)免疫系统的成熟度,胚胎期或新生期易诱导免疫耐受,成年期不易诱导免疫耐受。

(2)采用免疫抑制措施,如X 线全身照射、胸导管引流、应用抗淋巴细胞单克隆抗体和免疫抑制剂等破坏、去除或抑制淋巴细胞。

(3)使用第二信号阻断剂,如:抗CD40 配体、胸腺内移植异种抗原等。

人工终止免疫耐受

    人工终止耐受是指使用拟抗原物质,特异性地破坏或终止已建立的免疫耐受性。通过终止耐受,可治疗肿瘤和慢性感染等疾病。终止耐受的方式有通过理化或生物因素改变耐受原结构,投给与耐受原结构类似的交叉抗原,提高第二刺激信号分子B7、CD40 等的表达等。

自发终止

已建立了耐受性的个体如无抗原的再度刺激,免疫耐受性随着体内抗原被清除而自行消退,重新出现对特异抗原的免疫应答,此即为免疫耐受性的自发终止。

特异终止

使用各种模拟抗原物质,可特异地破坏已建立的耐受性。

1.注射化学结构改变的耐受原如通过理化及生物因素使抗原结构改变。

2.注射置换载体的新抗原将耐受原的半抗原部分连接到另一载体上,形成新抗原。例如,事先以BSA-DNP诱发家兔产生耐受性,将DNP连接至HAS上,若将其注射至耐受家兔,可使其再度出现抗DNP抗体,即原有的特性免疫耐受性终止。

3.注射与耐受原有交叉反应的抗原具有共同抗原决定簇的各种抗原物质能够诱导交叉反应。人体对自身抗原有免疫耐受性,接受交叉抗原刺激后,可能导致自身耐受性的终止,而出现自身免疫性。

免疫耐受的临床意义

    首先,免疫耐受的诱导、维持和破坏影响着许多临床疾病的发生、发展和转归。人们企图诱导和维持免疫耐受性来防治超敏性疾病、自身免疫性疾病以及移植物的排斥反应。某些感染性疾病以及肿瘤生长过程中,设法解除免疫耐受、激发免疫应答将有利于对病原体的清除及肿瘤的控制。

    根据免疫耐受发生机制的多样性,对Ⅰ型变态反应患者诱导免疫耐受的可能途径是通过B克隆清除或主动抑制。处理的方法有注射表面高密度多聚耐受原、变性蛋白抗原或脱敏疗法等。

    自身免疫病的发生至今认为主要与自身耐受的破坏有关,去除导致耐受破坏的因素,当然有利于对自身免疫病的防治。

    现代医学虽然已将古人幻想的器官移植变为现实,但同种异体免疫排斥现象仍是器官移植中主要存在的问题。免疫抑制疗法上的进步有利于延长移植物存活,但非特异抑制所带来的副作用仍有待解决。若能将特异抑制(免疫耐受)成功地应用于临应,收到较好的效果,无疑是在此领域中的重大突破。

    在麻风及慢性粘膜皮肤念珠菌病患者中,若体内出现良好的细胞免疫应答,虽抗体生成低下或甚至缺如,临床预后仍良好,并常伴随有效的防御性免疫。反之,如细胞免疫水平低下,抗体效价虽高,而预后较差,多呈进行性感染。这种分离耐受现象对感染性疾病的预后有重要影响。乙型肝炎病毒携带者伴有极轻微的肝炎病变,可能与新生期发生感染而使机体对病毒产生部分耐受性有关。

    在对肿瘤患者的免疫治疗中,解除患者的免疫耐受状态也是一项有意义的措施。美国两家实验室报导将一种协同刺激因子B7的基因转染黑色素瘤细胞,并用这种转染细胞进行防治黑色素瘤的实验性研究,获得可喜的成功。为这一领域的研究开阔了新的途径。
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